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探索发现

我们团队鉴定出膀胱癌干细胞干性维持的新通路

时间 : 2017-11-01 | 作者:


膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,且极易复发,严重危害人类生命健康。我国的膀胱癌发病率为6.69/10万,在泌尿系统肿瘤中高居第一位;死亡率为2.53/10万,并呈逐年上升趋势。但临床上目前还没有针对膀胱癌预防和靶向治疗的有效策略。膀胱癌干细胞作为靶向治疗的最佳选择,具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能,是膀胱肿瘤发生、发展、复发和转移的根源。但膀胱癌干细胞自我更新的分子机理仍不清楚。尽管转录因子GLI1、STAT3、BMI1和CTNNB1可能参与了膀胱癌干细胞的干性维持,但这些转录因子在正常膀胱干细胞中也具有重要的功能,不适合作为膀胱癌治疗的特异性靶点。因此,亟需阐明膀胱癌干细胞自我更新的新机制,寻找有效预防和靶向治疗膀胱癌的新型措施。

我们团队通过合作鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路:KMT1A-GATA3-STAT3信号通路。机制研究表明,KMT1A蛋白通过其甲基转移酶活性,直接催化GATA3基因启动子区域(-1351~-1172)的组蛋白H3第9位赖氨酸进行三甲基化修饰(H3K9me3),从而阻遏其转录;而GATA3蛋白能够直接与STAT3基因的启动子区域(-1710~-1530)结合,并阻遏其转录。因此,组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏,促进了STAT3的表达上调和磷酸化激活,最终实现了膀胱癌干细胞的干性维持。

该项研究首次揭示了KMT1A-GATA3-STAT3信号通路促进膀胱癌干细胞自我更新的机制。与膀胱癌非干细胞和癌旁组织相比,组蛋白甲基转移酶KMT1A在膀胱癌干细胞中的高表达具有特异性。因而KMT1A可以作为首个膀胱癌干细胞特异的标志物,在膀胱癌干细胞的鉴定和膀胱癌的靶向治疗中具有广阔的应用前景。此外,该发现在分子水平加深了对膀胱癌干细胞生理特征和膀胱癌发生的认识,为膀胱癌的药物筛选和靶向治疗提供了理论基础。该项研究成果发表在国际癌症权威杂志Clinical Cancer Research上,对于膀胱癌的预防与治疗具有重要意义。

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图:人膀胱癌干细胞KMT1A-GATA3-STAT3信号通路模型

参考文献

Yang Z, He L, Lin K, Zhang Y, Deng A, Liang Y, Li C, Wen T. The KMT1A-GATA3-STAT3 Circuit Is a Novel Self-Renewal Signaling of Human Bladder Cancer Stem Cells. Clin Cancer Res. 2017 Nov 1;23(21):6673-6685. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0882. Epub 2017 Aug 1.



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